慢性丙型肝炎铁代谢的失调范文

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《临床肝胆病杂志》2015年第三期

1肝铁离子在丙型肝炎患者中的积累

1．1铁离子浓度CHC能导致肝脏铁离子积累，损伤肝脏。基于1/3的铁离子储存在肝脏中的假设，转换成正常平均值后男性含量约为0．27g，女性约为0．13g［12］。研究证实铁离子平均浓度在CHC患者的肝脏干重中为396(0～2105)和458(114～2190)μg/g［13］。这个研究说明假设肝脏质量都为1500g，CHC患者的肝铁离子含量接近0．50～0．69g，是正常人肝铁离子含量的2～5倍。CHC患者中铁离子是否在肝脏或网状内皮组织系统，或在大部分Kupffer细胞中占主要地位仍不确定。临床研究发现铁离子主要集中在网状内皮组织系统，而另有研究报道表明铁离子主要位于肝细胞中［14－15］。Fiel等［16］证明在CHC患者中铁离子积累多存在于肝细胞中。

1．2铁调素水平铁调素通过对FPN的绑定下调其表达，导致血浆铁离子浓度减少和胞内铁离子含量增加［17］。Fujita等［18］首先证明，CHC血清铁蛋白调节了铁调素mRNA水平。值得注意的是，尽管铁调素表达水平与血浆铁蛋白以及肝铁离子积累程度密切相关，但CHC患者的铁调素表达水平低于慢性夜上海论坛乙型肝炎(CHB)患者以及没有感染HCV和HBV的慢性肝脏疾病患者，结果说明铁调素在CHC铁离子过载机制中起关键性作用。

夜上海论坛2引起CHC肝铁过载的内在机制

过量的二价铁离子有高度活性，主要通过芬顿反应(fentonreaction)产生影响。例如，过氧化氢高活性羟基的反应。氧化应激作为肝损伤的主要机制和CHC密切相关［19］。在半数CHC患者中，已发现肝细胞线粒体超结构的改变伴随着肝细胞和淋巴细胞中谷胱甘肽耗尽和氧化谷胱甘肽以及脂质过氧化作用标志物的增加［20］。活性氧化物可同时被病毒及炎症细胞反应诱导，HCV核心蛋白和NS5A蛋白可通过线粒体损伤及释放钙离子从而产生活性氧化物［21－22］。伴随着活性氧化物的产生、线粒体和细胞膜损伤、脂质体和DNA过氧化反应、脂质传递物的释放和细胞储存谷胱甘肽的消除，HCV表现出特殊的促肝铁离子积累作用［23］。氧化压力和铁离子水平上升会强烈的促进DNA损伤、基因不稳定性和肿瘤发生。在CHC患者中发现，8－羟脱氧鸟苷氧化产生的DNA损伤标志物和肝铁过载之间明显相关［24］。

3HCV和炎症对铁调素转录的调控

3．1铁调素信号通路调控铁调素分子的信号通路主要有3种:Janus激酶/信号转导及转录激活因子(januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK/STAT)［25－26］通路、骨形态发生蛋白/SMAD(bonemorphogeneticprotein/smallmotheragainstdecapentaplegichomolog，BMP/SMAD)信号转导通路［27］和血色病蛋白/TfR(hemochromatosisprotein/transferrinreceptor，HFE/TfR)2信号通路。铁调素和铁转运蛋白构成的复合体通过活化JAK2激酶激发JAK2磷酸化、内在化及降解。这相应的引起STAT3磷酸化及应答基因的改变。随后，细胞因子信号转导抑制物(suppressorofcytokinesignaling，SOCS)3抑制白细胞介素(IL)6和肿瘤坏死因子(TNF)α表达，减少了铁调素的产生并完成负反馈调控［28］。此外，铁调素可以被BMP/SMAD通路调控。转化生长因子(TGF)β超家族成员BMP绑定和活化它们各自受体，从而促进R－SMAD磷酸化。这些复合物转定位到核中增加了铁调素基因(HAMP)的转录［29］。研究证明，BMP/SMAD通路中的BMP2、BMP4、BMP9和BMP6都参与了铁调素基因表达调控［30］。与BMP/SMAD通路有关的铁传递蛋白绑定铁离子循环和细胞内铁离子储存同样调控了铁调素表达，但精确机制仍未阐明。细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)磷酸化可能和TfR2以及其绑定的全铁运输蛋白有关。已证明ERK1/2的磷酸化调控了弗林蛋白酶mRNA和蛋白表达水平。丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)可能通过弗林蛋白影响铁调素表达［31］。

3．2HCV蛋白调控铁调素研究显示慢性病毒性肝炎可以降低铁调素转录，随之而来的问题是人体在感染HCV后铁调素转录是怎样被调低的?调控铁调素的哪一条通路受到影响?HCV蛋白可以和宿主细胞相互作用，影响细胞信号通路、细胞周期调控、转录调控、细胞增殖、炎症、肝纤维化和凋亡。对HCV蛋白功能性筛查表明，包括HCV结构蛋白和非结构蛋白在内的大部分蛋白都参与了和铁调素表达有关的细胞信号通路(STAT3、MAPK和BMP/SMAD)调控，使得这些信号通路间的关系更为复杂［32］。在乙醇刺激的小鼠和缺氧处理的细胞中，氧化应激能通过失活转录因子而抑制铁调素表达，包括CCAAT/增强子绑定蛋白(CCAAT/enhancer－bindingprotein，C/EBP)α和STAT3［33］。同样，HCV核心蛋白也可通过抑制线粒体电子运输诱导产生活性氧化簇(reactiveoxygenspecies，ROS)［34］下调铁调素表达。Miura等［35］对肝癌细胞进行研究发现，HCV诱导的ROS通过增加组蛋白乙酰基转移酶活性抑制了C/EBPα绑定。铁调素启动子活性和C/EBPα的DNA的结合活性降低伴随着一个C/EBPDNA绑定抑制子同源蛋白的表达增加，并随着表达多聚蛋白转基因鼠中ROS水平增加而下调［36］。有趣的是，研究报道饮酒可以减少铁调素转录并导致肝铁过载。酒精代谢调节的活性氧化蔟通过C/EBPα抑制铁调素转录［37］。因此，对于通过抑制C/EBPα活性干扰铁调素转录而言，HCV相关的肝铁离子过载和酒精诱导的肝铁过载的内在机制有一定的相似性。

3．3炎症因子调控铁调素有研究证实，肝细胞中STAT3的活化与干扰素诱导的抗HCV活性效率有关［38］。STAT3是和炎症性细胞素IL－6关联的特异性炎症应答通路［39］，在先天免疫中发挥作用。IL－6通过一个绑定在铁调素启动子内的STAT应答元件诱导铁调素mRNA翻译，从而调控这种应答［26］。在HCV相关的慢性肝脏疾病中IL－6的血清水平升高，这增加了IL－6通过STAT3刺激铁调素表达的可能性，这种情况可能抵消了HCV诱导ROS引起的铁调素转录抑制。考虑到铁调素和血清铁蛋白有显著相关性以及铁离子组织学的检测结果，对于CHC中铁离子浓度的应答，铁调素的转录被认为是合理调控的。Girelli等［40］认为在慢性肝炎早期阶段，HCV可能显著抑制铁调素的表达。但随着铁离子的积累，病毒因子的负性影响可能因此消除。在类似于CHC的疾病中，铁调素的调控非常复杂，依赖于多种变量，包括个体特殊性和肝脏炎症的不同阶段，这可能解释了感染HCV的慢性肝脏疾病研究中不同的肝铁离子浓度变化报道。综上所述，深入认识HCV感染中铁调素的调控机制将有助于制订新的丙型肝炎治疗策略。在CHC患者中，除铁调素调控外还有更多关于铁离子动态平衡的复杂调控有待于进一步深入研究，如DMT、铁运输蛋白和TfR1/2。总之，阐明铁离子稳态和相关信号通路之间的关系将促进HCV相关疾病的控制和治疗。

作者：秦源郭永红张颖贾战生单位：第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心西安交通大学医学院第二附属医院感染科