乙肝疫苗应用效果与预防效益研究范文

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夜上海论坛《应用预防医学杂志》2016年第5期

引言

乙型病毒性肝炎（乙肝）在全世界广泛流行，给人类社会带来沉重的健康和经济负担，已成为主要的公共卫生问题之一。接种乙肝疫苗已成为预防控制乙肝病毒感染传播最经济有效的措施。现将乙肝疫苗大规模接种的效果与预防效益研究进展作一综述。

夜上海论坛1乙型病毒性肝炎的疾病负担

夜上海论坛乙肝病毒感染是目前最为严重的公共卫生问题之一。世界卫生组织估计全世界目前约有20亿人感染HBV，其中2.4亿以上为慢性感染；每年新增HBV感染约500万例，每年有超过78万人死于急性或慢性乙肝[1-2]。世界不同地区HBV感染的流行强度差异很大，根据乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）携带率可分为低（流行率<2.00%）、中（流行率为2.00%～7.00%）和高（流行率>8.00%）流行区。澳大利亚、新西兰、北欧和西欧、北美洲（包括加拿大、美国）属于低流行区；亚洲南部和西南亚、以色列、日本、东欧和南欧以及中、南美洲属于中流行区；东南亚及印度尼西亚、韩国和菲律宾属于高流行区。我国属于HBV高流行区。我国第2次乙型肝炎病毒感染的血清流行病学调查结果显示，HbsAg携带者流行率为9.75%，HBV总感染流行率约60.00%。据此估算，我国HbsAg携带者约1.2亿，HBV感染人数超过7亿，其中约2000万人将死于与乙肝有关的肝脏疾病[3]。与乙肝有关的肝脏疾病病人一生损失的健康寿命年，慢性乙肝为男10.94人年、女13.38人年，肝硬化为男20.53人年、女16.32人年，肝癌为男17.78人年、女15.19人年。慢性乙肝、肝硬化和肝癌病人不仅因失能和早逝导致健康寿命年的损失，而且丧失劳动力的严重影响也给社会带来了沉重的负担[4]。

2乙肝疫苗研制与改进

人们寻求疫苗来预防和控制乙肝。20世纪70年代后期，Maupas等[5]研制出利用无症状HBV携带者血浆提取HBsAg而制备的血源性乙肝亚单位疫苗。但由于血源性乙肝疫苗具有产量低、生产成本高、浪费血浆等特点，因此我国原卫生部明确规定，从1998年6月30日起停止生产血源性乙肝疫苗，并于2000年停止使用，而采用基因重组乙肝疫苗[6]。重组CHO细胞乙肝疫苗免疫保护效果优于重组酵母疫苗，大剂量重组酵母乙肝疫苗持久性优于小剂量[7]。1984年第一代乙肝血源疫苗广泛应用，以后被细胞转S基因酵母乙肝疫苗取代，这两种疫苗在新生儿和儿童的广泛应用使全球降低了70.00%～90.00%的乙肝病毒慢性携带率，但10.00%～30.00%HBsAg/HBeAg-阳性的母亲因无法通过单纯接种疫苗阻断而变成慢性携带者，原因是全球99.00%的慢性携带者中HBsAg亚型的不均一性；第二代乙肝疫苗包含部分错误折叠HBsAg、缺乏携带乙肝病毒主要结合点和中和前S1抗原的抗原决定簇；用哺乳动物细胞生产的第三代乙肝疫苗包含正确的折叠HBsAg、携带乙肝病毒主要结合点和中和前S1抗原的抗原决定簇，故能更快产生保护，克服第二代乙肝疫苗无反应的缺陷，从而发挥阻断HBV阳性母亲传给婴儿的母婴传播的作用。用哺乳动物细胞生产的第三代乙肝疫苗成本较高，但能解决高流行区的母婴传播，通过提高这种优质疫苗的接种率，才有可能消除乙肝[8]。

3乙肝疫苗推广与效果

在乙肝病毒感染与携带者中，有21.00%经母婴传播感染，48.00%为幼儿期（<5岁）感染，表明婴儿出生后24小时内接种HepB和幼儿全程接种HepB至关重要[9]。尽管近50年来乙肝传染多在中、低收入国家，随着乙肝疫苗的普及，急性乙肝和乙肝病毒慢性携带率已经有所下降，但由于一些国家没能很好实施新生儿乙肝疫苗接种工作，乙肝传播下降率还不稳定，特别是在局部高流行区。乙肝传染扩散在少数几个低收入国家仍然相当普遍[10]，由于农村新生儿乙肝疫苗首针及时接种率较低，因此提高农村在家出生儿童的HepB1及时接种率是当前工作的重点和难点[11]。由于HBV慢性携带者基本是20岁以前感染所致，此间感染造成慢性携带状态的概率高达10.00%～100.00%（新生儿期>90.00%，1～岁>80.00%，5～岁>10.00%～30.00%，12～岁<10.00%）；而在成年后暴露于HBV危险因素时，即便感染，也极少演变成慢性携带（青少年与成人0.30%～0.90%）[12-14]。河北某80年代末90年代初献血村研究表明，单血浆或全血的采血污染能导致丙肝暴发（HIV也如此），而未见此人群有乙肝暴发，可见HBV主要由母婴传播[15]，其结果与成年后暴露于HBV即便感染，也极少演变成慢性携带相一致。因此新生儿HBV疫苗接种的最佳策略是普及接种，无论低流行区还是高流行区国家，婴儿普种列为HBV疫苗接种的主要对象，该法是控制HBV感染的最经济的健康投入[16]。广东省全省HBV疫苗纳入计划免疫管理10年间，1～14岁儿童HBsAg携带率从1992年的19.86％降至2002年的8.56％，其中1～9岁儿童HBsAg携带率从17.88％降至5.75％；估计减少了173万HBsAg携带者、43万CHB患者和5万HC患者[17]。李波[18]报告烟台市新生儿乙肝疫苗接种20年，预计减少HBsAg阳性携带者76710人，减少慢性乙肝患者7671人，乙肝肝硬化患者767人，原发肝癌77人。投入总成本0.37亿元，平均每人次接种费用37.78元。经成本核算，投入479.84元可减少1例HBsAg携带者；投入1.48万元可减少1例慢性乙肝患者，投入4.80万元可减少l例肝硬化患者，投入47.98万元可减少l例原发肝癌患者。20年共获得27.25亿元的净效益，成本效益比（BCR）为75.04，即每投入1元钱能得到75.04元的收益。北京市新生儿乙肝疫苗效益成本比为13.33[19]。中国全国新生儿乙肝疫苗免疫策略使得1992—2005年出生新生儿累计避免发生乙肝病毒（HBV）感染6522.95万例（城市2442.35万例，农村4080.60万例），其中急性乙肝1304.59万例，慢性乙肝65.23万例，肝硬化6.01万例，肝癌0.60万例；每预防1例HBV感染的费用为81.99元，可获得2674.77亿元的净效益夜上海论坛，效益成本比为51.01∶1（城市为49.59∶1，农村为51.91∶1）[20]。

4进一步控制乙肝的挑战与展望

乙肝控制难点之一是除广泛推广新生儿及时接种乙肝疫苗外，还采取15岁以下儿童补种。巴西虽然在1998年开始对新生儿接种乙肝疫苗并在2001年扩大到20岁以下儿童，由于未进行补种，至2010年12～20岁儿童的HBV抗体阳性率仅有56.10%，15岁及以上青少年儿童疫苗接种率不到50.00%[21]。此外，边远地区新生儿首针及时率不高也是乙肝预防的难点。云南两个县1995—1999年和2000年产妇住院分娩率分别为43.77%和51.63%。1995—1999年和2000年出生儿童乙肝疫苗在出生后48h内首针及时接种率分别为1.69%和31.48%，新生儿乙肝疫苗接种率分别为3.74%和46.07%，乙肝疫苗3针全程免疫接种率分别为30.43%和79.65%；实施乙肝疫苗扶贫项目后，两个县2000年出生儿童乙肝疫苗首针及时接种率也仅分别为38.55%和25.00%[22]。这表明如何提高在家出生新生儿首针及时率是乙肝预防亟需创新的举措。广西自1992年开始在新生儿接种HepB，采取自愿自费全区范围内实行，并纳入计划免疫管理。自2002年开始按照国家要求全区将HepB纳入免疫规划疫苗接种程序，免费为所有适龄儿童接种。2009—2011年按原卫生部安排，广西实行<15岁儿童补种HepB工作。自2002年起广西实施免疫规划黄牌警告制度加强常规免疫后，大大提高了HepB接种率[23-25]。与此同时，广西注重在家出生婴儿的HepB1及时接种工作，鼓励交通困难的县区为在家出生每位新生儿及时接种HepB1给予补助20元政策，使得在家出生新生儿24小时及时接种率提高10.00%以上，虽多为条件恶劣的乙肝高流行县区，对降低广西新生儿HBsAg整体携带率仍有重要意义。广西新生儿HBsAg携带率随着新生儿HepB1接种率增加而下降，2007年之后HepB1接种率>90.00%，全程接种率>98.00%，新生儿HBsAg携带率随即降至1%以下。全国至今尚未有长达22年的全省范围内对全部新生儿乙肝接种社会效果和经济效益的研究与评价，广西22年的长期预防接种工作是既有国内特色又符合国外创新的举措，对全区新生儿乙肝接种社会效果和经济效益进行立题总结研究与评价颇具意义。

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作者:卓家同 单位:广西壮族自治区疾病预防控制中心